Dans ce premier chapitre, je traiterai du syndrome d’Angelman dans sa forme globale. Je m’intéresserai aux aspects génétiques et cliniques, qui permettent de diagnostiquer cette pathologie, dans le but de la décrire et d’aboutir à une rééducation adaptée.

    A – Présentation générale
            1 – Historique
            2 – Définition générale
            3 – La prévalence du syndrome d’Angelman

    B – Aspects génétiques et cliniques
            1 – Description de la forme typique
            2 – Le diagnostic
                    2.1 – Le diagnostic clinique
                    2.2 - L’électroencéphalogramme
                    2.3 - Le diagnostic génétique
                            2.3.1 - Généralités
                            2.3.2 - Implication dans le syndrome d’Angelman
                                    2.3.2.1 – Le chromosome 15
                                    2.3.2.2 – Les gènes UBE3A et P
                                    2.3.2.3 – Cas de la disomie uniparentale paternelle

    C – Les stades d’évolution
            1 – La période prénatale
            2 – La naissance
            3 – La première enfance (de 0 à 1 an) 
            4 – De 1 à 3 ans   
            5 – De 3 à 8 ans
            6 – De 8 à 15 ans
            7 – A partir de 15 ans

    D – Le diagnostic différentiel
            1 – L’encéphalopathie avec ataxie ou syndrome d’infirmité motrice d’origine cérébrale
            2 – Le syndrome de Rett
            3 – Le syndrome du X-fragile
            4 – Le syndrome de Prader-Willi
            5 – L’autisme
            6 – Tableau récapitulatif des symptômes rencontrés dans les différentes pathologies

 

A – Présentation générale

            1 – Historique.
    C’est en 1965 que Harry Angelman, pédiatre anglais qui travaillait au Warrington General Hospital dans le Lancashire, a décrit 3 enfants qui avaient des caractéristiques communes.   « Ils présentaient des similarités qui justifiaient leur appartenance à un groupe spécifique de cause encore inconnue.» 
« Ces enfants avaient en commun un retard de développement, de l’ataxie, des accès de rire prolongés, des crises d’épilepsie, des traits crânio-faciaux reconnaissables, une absence de langage oral et une hypopigmentation[2] de la peau.[3] » Dans sa description initiale, le docteur Angelman a donné à ces enfants le nom d’ « enfant Marionnette » (puppet children), en référence à la toile intitulée « Le garçon à la marionnette » de Caroto, exposée au musée du Castelvecchio de Vérone, en raison de leur comportement saccadé et de leur caractère jovial.   En 1967, Bower et Jeavon proposèrent une nouvelle appellation : « le syndrome du pantin hilare » (happy puppet syndrome) mettant ainsi l’accent sur le comportement joyeux de ces enfants. Ce qualificatif péjoratif n’a pas plu à tous les parents et on lui préfère aujourd’hui l’appellation de « syndrome d’Angelman ».

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            2 – Définition générale.
    Le syndrome d’Angelman provoque un certain retard mental au niveau du développement. On retrouve des caractéristiques physiques plus prononcées :
- la bouche relativement grande 
- la mâchoire inférieure proéminente 
La plupart des enfants atteints de ce syndrome souffrent d’accès d’épilepsie, mais ce sont surtout leurs attitudes et leur comportement moteur qui les distinguent des autres enfants. Jusqu’à l’âge de 5 ou 6 ans, ils sont particulièrement turbulents et remuants. Ces enfants bougent avec une grande raideur, ils rient et sourient souvent, ce qui suggère une nature enjouée. Toutefois, ils sourient également dans des situations désagréables ou franchement menaçantes pour eux. Ce comportement typique est une indication importante faisant soupçonner la présence du syndrome d’Angelman. Mais le plus difficile pour toutes les personnes concernées, c’est l’absence totale de progrès au niveau du langage et de la parole.

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            3 – La prévalence du syndrome d’Angelman.
    La proportion de personnes atteintes du syndrome d’Angelman n’est pas connue avec exactitude. L’incidence n’a cessé de croître depuis que l’on tente de l’évaluer.Une étude épidémiologique réalisée sur un groupe d’enfants considérés comme autistes et épileptiques a permis d’avancer le chiffre de 0.008 % dans la population générale, soit une personne sur 12000. Cette étude a été réalisée à Göteborg en Suède, en 1996[6]. Le syndrome d’Angelman touche autant les hommes que les femmes et concerne tous les groupes ethniques. Leur espérance de vie est similaire à la population ordinaire.
Il faut signaler que le diagnostic n’a pas été posé chez la plupart des personnes affectées, ce qui modifie l’incidence actuelle.   Actuellement, en Belgique, une centaine de personnes sont diagnostiquées comme porteuses du syndrome d’Angelman. Or, selon la prévalence indiquée précédemment, 800 personnes devraient être reconnues comme porteuses de ce même syndrome. Remarquons donc qu’environ 700 personnes ne sont pas diagnostiquées en tant que patients Angelman, mais sont tout de même porteurs de cette déficience.

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B – Aspects génétiques et cliniques         1 – Description de la forme typique  La totalité des enfants atteints du syndrome d’Angelman présentent :  - une arriération mentale importante 
- des troubles graves du langage : celui-ci est absent à toutes fins utiles sans mots significatifs. On peut cependant remarquer un langage réceptif supérieur au langage expressif 
- des troubles du mouvement et des troubles de l’équilibre avec des tremblements, des mouvements raides et saccadés, de l’hypotonie, une démarche instable et une ataxie.  
80 % des enfants atteints du syndrome d’Angelman présentent :- une petite tête vers l’âge de 3 ans - un comportement joyeux, souriant, avec des rires fréquents 
- des crises d’épilepsie - des anomalies de l’électroencéphalogramme[7] - une hyperactivité et une hypermotricité 
 20 à 80 % des enfants atteints du syndrome d’Angelman présentent :  - un aplatissement de la région occipitale (aplatissement de la région supérieure de la tête) 
- une bouche large, une protrusion de la langue avec une mâchoire proéminente 
- une mastication et une salivation excessives 
- des comportements oraux excessifs 
- des dents de petite taille et espacées les unes par rapport aux autres 
- un strabisme 
- une hypopigmentation de la peau avec des cheveux et des yeux clairs 
- un élargissement du polygone de base (pieds loin l’un de l’autre, souvent plats et tournés vers l’extérieur) - des mains et des pieds petits, ainsi qu’une petite taille - une sudation excessive 
- une intolérance à la chaleur 
- des difficultés de succion et d’alimentation chez le nourrisson - une fascination par l’eau - un seuil de douleur élevé 
- des difficultés d’endormissement et une quantité d’heures de sommeil faible 2 – Le diagnostic Quand est-il posé ? 
Il peut être posé précocement avant l’âge de 2 ans, grâce à l’observation attentive du comportement, par l’électroencéphalogramme et par la génétique (microdélétion du chromosome 15). Cependant, diagnostiquer un syndrome d’Angelman à cet âge est rare, car certaines caractéristiques du syndrome d’Angelman ne sont pas encore évidentes. C’est plus souvent entre 3 et 7 ans que le diagnostic est posé, car certains comportements deviennent caractéristiques. C’est notamment en écoutant les récits des parents et de l’entourage, ainsi qu’en examinant l’enfant que l’on peut poser le diagnostic. Le diagnostic peut être réalisé de 3 façons différentes : 
 - Le diagnostic clinique 
- L’électroencéphalogramme - Le diagnostic génétique 
2.1 – Le diagnostic clinique   Le diagnostic repose sur la présence de particularités physiques et comportementales. 
Il permet de diagnostiquer 30 % des patients Angelman. 
On tient compte plus particulièrement de certains critères tels que : 
- aspect caractéristique du visage : 
· nez pointu 
· prognathisme 
· bouche large et souriante 
· dents écartées 
- hypopigmentation des cheveux, de la peau et des yeux 
- retard sévère du développement moteur 
- hypotonie axiale présente dès la naissance 
- hypertonie et spasticité des membres 
- la marche, si elle est acquise, est typique, car il y a rotation interne des membres inférieurs et flexion des coudes. 
- un comportement caractéristique : joie et grande sociabilité 
- hyperactivité 
- retard mental sévère 
- atteinte sévère du langage, où la compréhension est meilleure que l’expression. 2.2 - L’électroencéphalogramme   L’électroencéphalogramme reflète l’activité électrique du cerveau. Il est enregistré en posant des électrodes sur la tête. Cet examen dure environ 10 minutes et n’est pas douloureux. Dans le syndrome d’Angelman, l’électroencéphalogramme revêt un aspect particulier, notamment à la fermeture des yeux. On peut observer, lors de la passation de l’électroencéphalogramme, des ondes lentes, de grandes amplitudes auxquelles se mêlent parfois des ondes d’aspect plus pointu. Il faut souvent plusieurs électroencéphalogrammes pour confirmer ces types d’ondes caractéristiques. L’électroencéphalogramme est un élément précieux lors du diagnostic, notamment lorsque l’enfant est trop jeune pour présenter les critères-diagnostics de façon nette. A l’inverse, l’électroencéphalogramme est moins caractéristique après l’âge de 10 ans. Il faut également noter l’importance de l’électroencéphalogramme dans l’identification de l’épilepsie[8]. 2.3 - Le diagnostic génétique[9],[10],[11],[12] 
70 % des patients atteints du syndrome d’Angelman sont diagnostiqués grâce à la génétique. Ce diagnostic est possible, suite à la réalisation d’un caryotype[13]. 2.3.1 - Généralités
 Les cellules humaines contiennent 23 paires de chromosomes (sauf les cellules sexuelles qui ne contiennent qu’un exemplaire). Chaque paire de chromosomes contient un chromosome venant du père et un chromosome venant de la mère. Un chromosome détermine le sexe : le chromosome X ou Y. 2.3.2 - Implication dans le syndrome d’Angelman   2.3.2.1 – Le chromosome 15Chez la plupart des enfants Angelman, il est possible de mettre en évidence une anomalie du chromosome 15, située au niveau du bras long, appelée q11 – q13. En effet, il s’agit en fait d’une perte (ou délétion) de cette partie du chromosome. Dans le syndrome d’Angelman, le chromosome déficient est celui qui a été transmis par la mère. Remarque : Si une anomalie similaire survient sur le chromosome venant du père, alors on est en présence d’un autre syndrome : le syndrome de Prader-Willi. 2.3.2.2 – Les gènes UBE3A et P  Le syndrome d’Angelman est dû à une absence fonctionnelle des gènes UBE3A et P situés sur le chromosome 15. Ø Le gène UBE3A 
 Ce gène code pour une protéine, l’ubiquitine, protéine lipase dont la fonction est complexe (modification de l’activité d’autres protéines) Jusqu’à présent, on ignorait par quel mécanisme les anomalies du gène UBE3A causaient le syndrome d’Angelman. Cependant, des publications récentes montrent que le cerveau pourrait souffrir d’un manque de maturation neurologique à des moments cruciaux. Ce manque expliquerait notamment les problèmes de déficience mentale, les problèmes moteurs, l’épilepsie, …  Ø Le gène P 
 Le gène P, lorsqu’il est délétère, entraîne une hypopigmentation des yeux, de la peau et des cheveux (albinisme oculo-cutané[14]).   2.3.2.3 – Cas de la disomie uniparentale paternelle  Dans certains cas, les patients souffrant du syndrome d’Angelman ont hérité de 2 chromosomes 15 paternels normaux : c’est une disomie uniparentale paternelle. Le gène UBE3A, bien qu’il soit présent sur les 2 chromosomes paternels, ne peut exercer l’action attendue au niveau du cerveau.Le cas de la disomie représente 5 % des diagnostics du syndrome d’Angelman.  
Schématisation du diagnostic : 
Ce schéma nous indique que l’on peut expliquer ce syndrome par le diagnostic génétique dans 70 % des cas. Les 30 % restants sont diagnostiqués sur base des critères cliniques  
Schématisation : 


C – Les stades d’évolution[17] 1 – La période prénatale   La période prénatale est normale. Les mouvements fœtaux et la croissance in-utéro sont normaux. Il n’y a pas d ‘antécédents de prise de médicaments ou d’exposition à des substances toxiques.   2 – La naissance   A la naissance, le poids de l’enfant et les différents paramètres selon l’âge de la gestation sont normaux. Le périmètre crânien et la conformation de la tête sont corrects.
  3 – La première enfance (de 0 à 1 an) Le syndrome d’Angelman est rarement diagnostiqué pendant cette période bien que l’on puisse déjà remarquer certaines anomalies du comportement et de l’aspect physique du syndrome. Les enfants présentent des difficultés d’alimentation fréquentes avec notamment des difficultés de succion ou de déglutition. Certains enfants semblent même ne pas être intéressés par la nourriture. Les enfants présentent une protrusion anormale de la langue, qui semble d’ailleurs plus grosse qu’elle ne doit être normalement, ou une salivation excessive qui sont souvent associées à une incoordination de la motricité orale. Les troubles de l’alimentation peuvent conduire à une perte de poids ou à un retard du développement staturo-pondéral[18] amenant à des consultations fréquentes chez le médecin. Les enfants sourient précocement et gazouillent de façon excessive entre 3 et 6 mois.
On ne remarque rien de particulier au niveau du faciès. Cependant, on peut rencontrer un strabisme chez 20 à 80 % des enfants Angelman.
Les retards de développement deviennent évidents entre 6 et 12 mois. L’enfant ne manifeste aucune volonté pour se traîner ou s’asseoir. Les mouvements de la partie supérieure du corps peuvent être saccadés, l’empêchant ainsi de s’asseoir ou de trouver l’équilibre du tronc. Il y a peu de convulsions avant l’âge d’1 an. Ces convulsions sont souvent importantes, entraînant des anomalies à l’électroencéphalogramme et nécessitant une prise de médicaments, de type anticonvulsivant. C’est également entre 6 et 12 mois que l’on peut observer un ralentissement de la croissance du périmètre crânien, entraînant ainsi une microcéphalie[19].   4 – De 1 à 3 ans   C’est à cet âge que le retard de développement devient évident. Le périmètre crânien indique clairement une microcéphalie. Les convulsions, que l’on qualifie de « légères » et parfois difficiles à reconnaître, attirent l’attention sur les dimensions restreintes du crâne et sur le retard de croissance. L’électroencéphalogramme est anormal, traduisant ainsi des convulsions complexes et un trouble organique grave du développement du cerveau. Les autres examens, tels que l’examen du cerveau par résonance magnétique, les tests sanguins ou urinaires, les biopsies musculaires, les épreuves de conduction nerveuse et autres épreuves neuromusculaires sont normales. Au niveau du comportement, on peut remarquer que les enfants sont souvent excitables et présentent une hypermotricité, donnant ainsi l’impression d’être perpétuellement en mouvement. Les enfants gardent souvent les mains ou leur jouet en bouche, ce qui conduit à une hypersalivation, suite à la protrusion de la langue.
Pendant des périodes d’énervement, ils peuvent rire de façon exagérée, en levant les bras et en faisant des mouvements comme s’ils envoyaient leurs mains en avant. Lorsque les enfants sont dans un état d’hypermotricité, il y a une diminution de la capacité d’attention, de sorte qu’il est difficile de garder un enfant Angelman intéressé par quelque chose pendant plus de quelques minutes. C’est d’ailleurs pendant cette période qu’apparaissent les troubles du langage. Les enfants semblent comprendre, ils réagissent au contact avec les autres. Cependant, le langage reste pauvre : le babillage est simple, limité à quelques cris non significatifs. Certains enfants peuvent utiliser un nom ou deux, qu’ils prononcent à tort ou à travers, sans tenir compte d’un sens quelconque. 5 – De 3 à 8 ans Durant cette période, de nombreuses mesures sont prises pour amener l’enfant à la marche. Etant donné le caractère saccadé de leurs mouvements et leur hypotonie, la marche s’acquiert assez tard. Des difficultés surviennent également lorsqu’ils essayent de s’asseoir ou de marcher. Certains enfants sont ataxiques et présentent de nombreux soubresauts rendant ainsi l’acquisition de la marche plus tardive. Toutefois, certains enfants peuvent marcher dès l’âge de 2 à 3 ans, car il y a souvent une grande différence dans le niveau d’ataxie[20] et d’instabilité d’un sujet à un autre.   Durant cette période, l’épilepsie peut poser des problèmes au niveau du traitement car même si les convulsions sont peu importantes, elles sont souvent assez fréquentes et résistantes aux médicaments anticonvulsivants. L’épilepsie entraîne des électroencéphalogrammes fréquents, des doses d’anticonvulsivants, des tests et des traitements coûteux.   Par ailleurs, l’éducation des enfants est très importante à cet âge. On prête particulièrement attention à la propreté. Certains enfants arrivent à être propres, mais avec beaucoup de patience. La physiothérapie[21] et l’ergothérapie[22] sont nécessaires et ont pour but d’acquérir l’autonomie telle que manger ou s’habiller, bien que ces activités soient rendues difficiles par les saccades et trémulations. Pour rendre cette éducation optimale, les enfants sont scolarisés. 
  Ils souffrent de fréquents troubles du sommeil. De plus, étant donné leur hyperactivité motrice, les enfants risquent de tomber ou de se cogner dans les meubles. De ce fait, il faut souvent aménager la chambre avec des lits bas ou des côtés élevés, empêchant ainsi l’enfant de basculer. On peut parfois utiliser des sédatifs pour faciliter le sommeil, mais ces médicaments sont toutefois peu recommandables.   6 – De 8 à 15 ans Pendant cette période, la plupart des difficultés citées précédemment persistent, mais elles ont tendance à s’améliorer au fur et à mesure du développement de l’enfant. Celui-ci continue à apprendre tout au long de sa vie, mais à un rythme plus lent. 
  7 – A partir de 15 ans   Il est difficile d’expliquer le développement des patients atteints du syndrome d’Angelman à partir de cet âge, car il n’existe que peu de publications médicales à ce sujet. D’après les documents existants, on sait que le quotient intellectuel est resté très bas et le langage n’est apparu dans aucun des cas. On reconnaît toutefois que l’aspect réceptif du langage et la communication non verbale sont souvent plus développés que le langage expressif. Les jeunes adultes continuent à apprendre lentement. Il semble également que leurs capacités mentales, ainsi que leur état physique, restent stables avec le temps. 
En ce qui concerne leur santé physique, il semble qu’il n’y aurait pas de problèmes. Les personnes atteintes du syndrome d’Angelman ne sont pas plus sensibles aux infections que n’importe quelle autre personne. Nous avons malheureusement peu de recul et donc peu d’informations en ce qui concerne l’espérance de vie. A l’université de Floride, on connaît une femme atteinte du syndrome d’Angelman âgée de 54 ans. Aujourd’hui, la majorité des sujets diagnostiqués ont une trentaine d’années.  

D – Le diagnostic différentiel 

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1 – L’encéphalopathie[23] avec ataxie ou syndrome d’infirmité motrice d’origine cérébrale. Voyons les points communs entre cette pathologie et le syndrome d’Angelman :  - présence d’un syndrome spastique - présence d’une hypertonie musculaire - certains troubles associés sont identiques, tels que l’épilepsie et le strabisme Mais il existe également des points de divergence entre ces deux pathologies : 
- le syndrome d’Angelman s’accompagne d’un retard mental dans 100 % des cas, ce qui n’apparaît pas dans le syndrome d’infirmité motrice d’origine cérébrale - dans le syndrome d’infirmité motrice d’origine cérébrale, l’atteinte touche le cerveau (ou cervelet), quand celui-ci est encore immature, alors que le syndrome d’Angelman repose en grande partie sur une cause génétique.

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 2 – Le syndrome de Rett. Citons tout d’abord ses points communs avec le syndrome d’Angelman :   - L’épilepsie - L’absence du développement du langage - L’âge du diagnostic (entre 3 et 7 ans) en lien avec une évolution caractéristique - Une anomalie de l’électroencéphalogramme - Un périmètre crânien normal à la naissance, puis ralentissement de la croissance céphalique.
- Des difficultés au niveau moteur : troubles du mouvement et de l’équilibre - Un retard mental important 
- Les deux syndromes ont une cause génétique 
- Les développements prénatal et périnatal sont apparemment normaux 
 Voyons à présent en quoi les syndromes d’Angelman et de Rett diffèrent :   - Il y a une détérioration du développement harmonieux de l’enfant tant au niveau du langage que moteur dans le syndrome de Rett - Il n’y a pas de cassure de développement dans le syndrome d’Angelman ; les enfants continuent à évoluer tout au long de leur vie - Le syndrome de Rett ne touche que les filles, alors que le syndrome d’Angelman touche autant les filles que les garçons - Les enfants atteints du syndrome de Rett ont des épisodes d’hyperventilation[27] respiratoire - Il n’y a pas de stéréotypie dans le syndrome d’Angelman, contrairement au syndrome de Rett - Il y a une perte de la socialisation dans le syndrome de Rett 

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3 – Le syndrome du X-fragile. Relevons les points communs entre le syndrome du X-fragile et le syndrome d’Angelman :- Il n’y a rien à remarquer lors de la naissance - Les bébés ont un bon contact social 
- Le premier sourire apparaît à l’âge normal - Il existe un retard de développement moteur 
- On remarque aussi un retard marqué du développement du langage 
- Un strabisme est présent 
- L’origine du syndrome est génétique - Les enfants ont des difficultés d’alimentation lors de la première enfance - On remarque un retard mental important 
Voyons maintenant ce qui diffère entre les deux pathologies :
 - Les enfants atteints du syndrome du X-fragile présentent une macrocéphalie[30] 
- Plusieurs personnes dans la famille d’un enfant X-fragile présentent un handicap mental - L’incidence du syndrome du X-fragile est plus élevée chez les garçons que chez les filles - Le syndrome du X-fragile est une atteinte du chromosome X, alors que le syndrome d’Angelman est une atteinte du chromosome 15 - Les enfants atteints du syndrome du X-fragile ont souvent des problèmes d’otites, une grande taille et des grandes oreilles.

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4 – Le syndrome de Prader-Willi [31]  Nous pouvons observer plusieurs points communs entre ces deux pathologies :
 - Une origine génétique qui touche le chromosome 15 
- Les filles sont aussi souvent atteintes que les garçons 
- L’espérance de vie est normale - On note la présence d’un strabisme  
Les personnes affectées du syndrome de Prader-Willi se distinguent par différents points des personnes atteintes du syndrome d’Angelman :  - Les enfants Prader-Willi ont un appétit irrépressible 
Le syndrome de Prader-Willi a une incidence plus faible à la naissance 
Les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi présentent un handicap mental léger (l’acquisition de la lecture est possible), mais après un enseignement secondaire spécial, certains peuvent aspirer à une formation professionnelle individuelle et vivre de manière autonome. 

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5 – L’autisme[32]  En ce qui concerne l’autisme, on peut notamment relever des critères communs avec le syndrome d’Angelman :  - Le début est précoce (avant 3 ans) 
- On constate des anomalies sévères du développement du langage 
- Il existe des troubles des relations sociales 
- Un strabisme est observé 
- Les enfants présentent des troubles du sommeil, ainsi que des troubles de l’alimentation - Les jeux sont pauvres (par exemple : jouer avec des cailloux) 
- Les sujets semblent insensibles à la douleur 
- On observe des éclats de rire sans raison 
- Il n’ y a aucune appréhension du danger  Les éléments suivants peuvent différencier l’autisme du syndrome d’Angelman :  - Les enfants autistes répètent souvent certaines phrases en écholalie 
- On constate un attrait pour des activités répétitives (par exemple : faire tourner une pièce de monnaie) 
- Les autistes ont des réponses sensorielles (perceptuelles) anormales (par exemple, il existe chez ces enfants une sensibilité exagérée aux bruits) 
- Les enfants autistes peuvent présenter une hypotonie 
- Il y a une absence d’intérêt pour les personnes alors que les enfants touchés par le syndrome d’Angelman reconnaissent et montrent leur joie très tôt en présence de leur entourage -  Les autistes ont souvent une façon inhabituelle de parler : la voix est atone, arythmique, criarde ou encore chantante 
- On remarque aussi chez ces personnes un refus des caresses, alors que les enfants Angelman les apprécient 
- La communication non verbale est bien meilleure chez les patients Angelman que chez les patients autistes 

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6 – Tableau récapitulatif des symptômes rencontrés dans les différentes pathologies

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